Estructura y Mecanismo de la Ciclooxigenasa
Funcionamiento de la Aspirina y los AINEs
Prostaglandinas y AINEs
Las prostaglandinas son potentes mediadores de la inflamación.
El primer paso de la síntesis de prostaglandinas a partir de ácido
araquidónico es una
dioxigenación del araquidonato que da lugar a PGG2, seguida de
una reacción de reducción a PGH2 .
Ambas reacciones son catalizadas por la enzima ciclooxigenasa (COX), también
conocida como
Prostaglandina G/H sintetasa, que aparece en la membrana como un dímero.
La actividad de esta enzima resulta inhibida por un grupo de fármacos conocidos como AntiInflamatorios No Esteroideos o
Estructura de la enzima
La estructura de la COX-1 procedente de vesículas seminales de carnero se pudo resolver mediante cristalografía
de rayos X en 1994. En el cristal aparece como un dímero, y en cada uno de los monómeros
se pueden distinguir 3 dominios:
- El primer dominio (residuos 33-72) forma un pequeño módulo compacto que es similar al factor de crecimiento epidérmico
.
- El segundo dominio (residuos 73-116) forma una espiral en el sentido
de las agujas del reloj de cuatro segmentos alfa-helicoidales a lo largo
de una cara de la proteína . Este es el dominio de unión a la membrana
.
Los segmentos helicoidales son anfipáticos, con la mayor parte de
sus residuos hidrofóbicos
orientados
hacia fuera de la proteína, donde pueden interaccionar con una de
las capas lipídicas de la membrana (proteína monotópica).
- El tercero (residuos 117-583) es el dominio catalítico
,
una estructura globular que contiene los centros activos ciclooxigenasa
y peroxidasa.
El centro activo peroxidasa incluye un grupo hemo .
El Fe3+ que se encuentra en el centro de este grupo hemo está coordinado por His-388 y
por His-207 .
El centro activo ciclooxigenasa se encuentra al fondo de un estrecho
túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del
dominio de unión a la membrana están en la entrada de este
túnel . Las paredes del túnel están definidas por
cuatro hélices alfa , formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y 520-535.
Al fondo de este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico, la Tyr-385 .
La actividad peroxidasa hemo-dependiente está implicada en la formación de un radical Tyr-385, que es necesario para desempeñar la actividad ciclooxigenasa.
Las siguientes imágenes ayudarán a comprender por qué
la aspirina y otros AINEs bloquean la síntesis de prostaglandinas.
Aunque todos ellos actúan bloqueando el túnel y previniendo
la migración del ácido araquidónico hasta el centro
activo, se distinguen al menos cuatro mecanismos de acción diferentes
para inhibir la actividad COX:
- La aspirina inactiva la COX de forma irreversible al acetilar el residuo
de Ser 530 y
dejar el resto de salicilato en el interior
del túnel .
- El ibuprofeno actúa
compitiendo de modo reversible por el sitio de unión al substrato
en el túnel.
- Flurbiprofeno e
indometacina son
miembros de una tercera clase de inhibidores que producen una inhibición
lenta, tiempo-dependiente COX-1 y COX-2. En estos complejos es de destacar
la interacción electrostática entre el grupo carboxilato
de los inhibidores (cargado negativamente) y la Arg-120
(cargada positivamente) presente en el canal, y que supuestamente sirve
para atraer al sustrato de ácido araquidónico durante la
catálisis.
Existen dos isoformas de COX en animales: COX-1 que mantiene una producción fisiológica
normal de prostaglandinas, y COX-2, que es inducida por citoquinas, mitógenos y endotoxinas en células inflamatorias,
y que es la responsable de la producción de prostaglandinas en el proceso inflamatorio. Las dos formas guardan un alto grado
de homología entre ellas, como podrás comprobar al observar el resultado de un
alineamiento múltiple de secuencias .
La cavidad donde se unen los inhibidores tradicionales de COX-1 está limitada por la cadena lateral de la isoleucina-523 .
- El hecho de que en COX-2 una valina ocupe el lugar de la isoleucina-523 de COX-1 , ha hecho posible el reciente desarrollo de una nueva clase de inhibidores que resultan selectivos para COX-2. El SC-558 es un precursor del celecoxib, y la estructura de su complejo con COX-2 permite comprobar cómo efectivamente esta sustitución le permite acceder a una cavidad adyacente al sitio activo y establecer interacciones adicionales con otros residuos de la enzima, por ejemplo con la histidina en posición 89, y con la glutamina-192. Estos inhibidores de segunda generación actuúan como inhibidores débiles de COX-1 pero inhiben la COX-2 de forma lenta y tiempo-dependiente. Con esta inhibición selectiva de COX-2 se espera que este tipo de fármacos sean capaces de bloquear la inflamación sin dar lugar a las toxicidades gastrointestinal y renal características de los AINEs tradicionales que probablemente son el resultado de la inhibición de la COX-1.
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